Pada 10 Februari 2007, Obama mengumumkan pencalonan beliau sebagai presiden Amerika Syarikat di hadapan bangunan lama Capitol di Springfield, Illinois. Pemilihan tempat pengumuman itu dianggap simbolik kerana tapak itu pernah menjadi tempat Abraham Lincoln menyampaikan ucapan bersejarah "House Divided" pada tahun 1858. Sepanjang kempen, Obama menekankan isu seperti menghentikan Perang Iraq, meningkatkan pembebasan daripada penggunaan tenaga dan memberi penjagaan kesihatan universal; sehingga pada suatu ketika beliau mengenalpasti tiga isu ini sebagai keutamaan.

Pada mulanya, Obama dan tujuh calon lain mengaturkan pencalonan masing-masing untuk calon presiden daripada parti Demokrat pada tahun 2007. Namun, kempen presiden akhirnya menyaksikan hanya Obama dan Senator Hillary Rodham Clinton bersaing. Sepanjang kempen, Obama berjaya mendahului dalam meraih sokongan golongan muda, organisasi kempen yang lebih teratur di peringkat akar umbi, dan penubuhan tabung melalui Internet.

Obama menggunakan strategi inovatif untuk mengalahkan Clinton iaitu dengan memberi tumpuan kepada negeri-negeri yang menggunakan kokus untuk memilih calon dan secara tradisi menyokong Republikan. Strategi ini memanfaatkan system perwakilan berkadar parti Demokrat – yang menganugerahkan jumlah undi delegasi konvensyen di setiap negeri mengikut perkadaran peratusan undi calon – bertentangan dengan sistem parti Republikan yang menganugerahkan kebanyakan atau semua undi delegasi konvensyen kepada pemenang di setiap negeri.

Strategi ini terbukti berkesan apabila pada 3 Januari 2008, Obama berjaya mengalahkan Clinton di kokus Iowa. Kemenangan ini merupakan detik perubahan arah di mana Obama sebelum ini diletakkan di tempat kedua di bawah Clinton sebagai calon yang akan menang. Pada 3 Jun, dengan semua negeri sudah dikira, Obama dinama sebagai calon presiden parti Demokrat dan menyampaikan ucapan kemenangan di St. Paul, Minnesota. Clinton mengakhiri kempennya dan mengumumkan menyokong Obama pada 7 Jun.

Obama terus menumpukan kepada kempen pilihan raya umum menentang Senator John McCain daripada parti Republikan. Pada 23 Ogos 2008, dia mengumumkan Senator Joe Biden dari Delaware sebagai calon naib presiden. Semasa konvensyen Demokrat, yang diadakan pada 25-28 Ogos di Denver, Colorado, Hillary Clinton menyeru delegasi dan penyokongnya menyokong Obama dan dia serta Bill Clinton memberi ucapan di konvensyen yang menyokong Obama. Obama menyampaikan ucapan penerimaan kepada lebih 75,000 orang penyokong dan membentangkan matlamat dasarnya.Dalam proses menghadapi pilihan raya umum, kempen Obama mencipta rekod dalam mengumpul dana terutamanya jumlah sumbangan kecil.

Selepas McCain dicalonkan sebagai calon presiden Republikan, tiga debat presiden dibuat antara pesaing sepanjang bulan September dan Oktober 2008. Pada bulan November, Obama menang jawatan presiden dengan 52.9% undi popular berbanding 45.7% bagi McCain; dan 365 undi pemilih berbanding 173 yang diperoleh McCain. Obama menjadi rakyat Afrika Amerika pertama dipilih sebagai presiden; dia menyampaikan ucapan kemenangan di hadapan ratusan ribu penyokong di Taman Grant di Chicago.